Os motoristas que trafegam pela BR-101 Sul catarinense devem redobrar os cuidados durante as travessias de aglomerados urbanos lindeiros da rodovia federal, onde há maior circulação de trânsito local de veículos. Nas travessias em Santa Rosa do Sul, Sombrio, Araranguá, Maracajá, Içara, Sangão, Jaguaruna, Tubarão, Capivari de Baixo, Pescaria Brava, Laguna, Imbituba, Paulo Lopes e Palhoça, em horários específicos, as pistas duplicadas e vias laterais recebem acréscimo de automóveis e pedestres em circulação.
A duplicação da rodovia federal em Santa Catarina tem vários trechos inseridos em travessias de cidades. Em muitos deles, as pistas e obras de arte especiais (OAEs) abrem caminho entre bairros, fazendo com que novos hábitos de segurança sejam adotados. Nesses aglomerados há circulação de pessoas, motorizadas ou a pé, que utilizam os espaços construídos, influindo no fluxo de longo curso nas pistas. Nas vias laterais, o cuidado dos usuários é quanto ao acesso às cidades litorâneas, entrepostos comerciais, postos de combustíveis ou indústrias, pelas alças laterais.
Lindeiras às OAEs, as vias laterais são ligações seguras entre bairros e são os acessos entre a rodovia e cidades lindeiras. Pelas vias paralelas a BR-101 Sul os pedestres de movimentam, seguindo pelos passeios públicos construídos. Ao acessar uma cidade lindeira, os motoristas devem atentar a sinalização vertical que limita a velocidade em 50 km/h, atentando ainda para as faixas de pedestres instaladas, principalmente próximas dos dispositivos de travessia, como as passarelas.
Em aglomerações urbanas lindeiras a rodovia, canteiros de obras mudam a geografia local, em trechos com grande fluxo de veículos e pedestres. A movimentação de trabalhadores e equipamentos muda hábitos cotidianos, requerendo de motoristas e pedestres cuidados redobrados para evitar acidentes.
Nos trechos já duplicados da BR-101 Sul em Santa Catarina, a velocidade máxima permitida é de 110 km/h para veículos de pequeno porte e 90 km/h para veículos maiores. No Rio Grande do Sul, com a duplicação das pistas finalizadas, o limite de velocidade é menor, fixado em 100 km/h para veículos pequenos e 80 km/h para veículos pesados. Nas travessias urbanas gaúchas o limite de velocidade é de 80 km/h, independentemente do tamanho do veículo. Já nas travessias urbanas catarinenses, o limite de velocidade não sofre alteração.